フィルター完全性試験って、何のためにやってるんだろう……
完全性試験で何を測定しているのか、わからないわ……
フィルター完全性試験は、無菌ろ過のフィルターが菌を通さない状態かを確認する、非常に重要な試験です。
フィルター完全性試験が不適合になると、原因対応に追われたり、最悪ロット全数廃棄になったりと、大問題になりますね。
この記事では、医薬品製造で行われる完全性試験の種類・実施タイミング・対象となるフィルターを、現場視点でわかりやすくお伝えします。
- フィルター完全性試験ってなに？どのフィルターが対象になる？
- フィルター完全性試験の種類
- フィルター完全性試験を行うタイミング
フィルター完全性試験は、注射剤などの無菌製剤には必須の試験。
ぜひ理解しておきましょう！
フィルター完全性試験とは？
フィルター完全性試験（Filter Integrity Test）は、フィルターが菌を捕集する能力を発揮できる状態にあるか、またはあったかを確認する試験です。
無菌製剤では最終滅菌をしない場合、薬液から菌を取り除けるのはフィルターろ過だけです。
もし、フィルター完全性試験が不合格になったら、どうなるの？
原因調査や影響範囲の特定、最悪の場合ロット全数廃棄になっちゃうよ！
完全性試験の合格ラインは、フィルターごとに決まっています。
完全性試験の対象となるフィルター
完全性試験の対象となるフィルターは、無菌工程に関わるフィルターです。
例えば、以下のようなフィルターが対象になります。
- 薬液を無菌ろ過するフィルター
- 加圧方式で充填を行う際の、加圧用エアフィルター
- 注射用水タンクのベントフィルター
これらのフィルターは十分な機能をしていないと、医薬品に菌が混入する可能性があります。
よって完全性試験で、フィルターが破損していないことや、初期不良がないことを確認するのです。
一方、無菌性に直接関わっていないフィルターは、完全性試験は必須ではありません。
- 前処理で薬液を通すフィルター
- 無菌ろ過より前工程の設備に設置されたベントフィルター
- 精製水や滅菌精製水タンクのベントフィルター
フィルター完全性試験の種類３種
医薬品製造で一般的に使われる完全性試験は、次の3種類です。
- バブルポイント法
- ディフュージョン法
- ウォーターイントリュージョン法
それぞれの特徴を解説していきます。
バブルポイント法（目の最大径を確認する試験）
バブルポイント法は、よく使われる完全性試験です。
バブルポイント法では、フィルターの目の最大径を調べ、その径が規格より小さいことを確認します。
- もっとも基本的な完全性試験
- 0.2 µmの無菌ろ過フィルターで頻繁に使われる
- 判定基準（バブルポイント値）が明確で分かりやすい
バブルポイント法では、フィルター全体を濡らした後に圧力をかけ、液膜（表面張力）が保持している圧力を測ります。
- フィルターに水を通し、全体を湿らせます
- エアーでフィルターの1次側（液が流れて来る側）に圧力をかけます
- 圧力を徐々に上げていきます
- フィルター2次側（液が出て行く側）に初めて気泡が出てきたときの圧力を読み取ります
最も大きい穴に張っている液膜の表面張力が弱いので、圧力を上げると最初にそこからエアーが漏れます。
初めてエアーが漏れたときの圧力を、正常なフィルターでの値と比較して、最大径が規格内かを確認する試験です。
ディフュージョン法（気体拡散量を測る試験）
ディフュージョン法は、フィルターを通り抜ける微量な気体の流量を測定する試験です。
フィルターを通過するガスの拡散量が基準の範囲内かどうか、で判定します。
- 0.2 µmの無菌ろ過フィルターで広く使われる
- オートメーション機器で使われやすい
- 「フォワードフローテスト」と呼ばれることもある
ディフュージョン法でもフィルター全体を湿らせた後、圧力をかけてフィルターを通過する気体の量を測っていきます。
- フィルターに水を通して、全体を湿らせます
- フィルターの1次側（液が流れて来る側）から、テスト圧力までゆっくりと圧力をかけます
- 一定時間維持し、圧力と流量が安定するのを待ちます
- 一定時間（1分間など）にフィルターの2次側へ拡散するガスの流量を測定します
フィルター全体が湿っていると、1次側から2次側へガスが抜けていきません。
ただし実際は、拡散によってガスが膜を通過し、わずかに2次側へ通っています。
ディフュージョン法は、2次側へ拡散するわずかなガス量をチェックして、基準範囲内であることを確認する試験です。
・バブルポイント法では目の最大径
・ディフュージョン法はフィルター全体の状態
を調べているんですね。
ウォーターイントリュージョン法（疎水性フィルター向け）
ウォーターイントリュージョン法は、疎水性のエアフィルターやベントフィルターで行う完全性試験です。
疎水性フィルターへ水が侵入しようとする圧力を測ることで、フィルターの性能を評価します。
- エアフィルター、ベントフィルター向け
- 液相のテストが難しい疎水性フィルターに最適
ウォーターイントリュージョン法でも、フィルターの表面を湿らせ、圧力をかけて試験します。
- フィルターの1次側に高精度の流量計をセットします
- フィルター1次側から流量計までを水で満たします
- 1次側から一定の圧力をかけます
- 一定時間維持し、圧力と流量が安定するのを待ちます
- 一定時間（1分間など）にフィルター1次側の水の移動量を測定します
疎水性フィルター水を通しませんが、濡らした状態で圧力をかけると、わずかにフィルターへ浸透していきます。
圧力をかけたときに水が浸透した量（＝1次側の水が移動した量）を高精度の流量計で測定して、基準値内かどうかを判定します。
フィルター完全性試験を行うタイミング
フィルター完全性試験を行うのは、一般に次の3つのタイミングです。
| タイミング | 目的・特徴 | |
|---|---|---|
| SIP（滅菌）前 | フィルター自体が正常なことを事前確認 不良により不合格になったら、フィルター交換で対応 SIP前のため、フィルターが不良だったときの対応が容易 | |
| ろ過前 | 無菌ろ過能力が発揮できる状態であることを事前確認 PUPSIT（パプシット）と呼ばれることもある EU GMPではろ過前完全性試験が必須（参考：Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products） フィルターが不良の場合は、フィルター交換後、装置のSIPが必要。 | |
| ろ過後（製造後） | 無菌ろ過が問題なく行えた証明（最終保証） フィルターが不良の場合、ロット全数廃棄になる可能性がある | |
どこまで実施するかは、各国のガイドラインや各製薬会社の考え方によります。
ろ過後完全性試験だけは必須で求められ、不合格の場合に無菌を補償できなくなる恐れがあり非常に重要です。
その前段階で、ろ過前・SIP前を行って、無菌ろ過前にフィルターに異常がないことを確認します。
ろ過前完全性試験は、世界トレンドとしては要求されるようになってきてますね。
まとめ：フィルター完全性試験は無菌製剤の品質を支える最後の砦
フィルター完全性試験は、無菌ろ過に使ったフィルターが十分な能力を有していたかを証明するための試験です。
無菌製剤では、最終滅菌を行わないケースも多く、製品の無菌性はフィルターろ過に大きく依存しています。
そのため完全性試験が不合格になると、最悪の場合ロット全数廃棄につながりかねません。
- バブルポイント法：最大径を確認
- ディフュージョン法：ガスの拡散量をチェック
- ウォーターイントリュージョン法：水の侵入度合いを調査
実施タイミングは、SIP前・ろ過前・ろ過後の3回。
無菌ろ過の前後でフィルターに異常がないことを確認することで、無菌性を保証しています。
製造オペレーターとして、「なぜこの試験をやっているのか」を理解しておくと、トラブル防止や的確な対応につながります。
以下の記事では、フィルター完全性試験で不適合になったときの対応をまとめてます。
ぜひ、そちらも参考にしてください！
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